الحسين بن علي مات شهيداً في معركة كربلاء التي وقعت في 10 من محرم سنة 61 للهجرة (الموافق 10 أكتوبر 680م). في هذه المعركة، كان الحسين مع أهل بيته وأصحابه محاصرين من قِبل جيش يزيد بن معاوية بقيادة عمر بن سعد. رفض الحسين الاستسلام أو البيعة ليزيد، وقد تعرض للهجوم والقُتل بهذه المعركة. اللحظات الأخيرة من حياته كانت عندما كان يركب جواده، ثم أصابه سهم في عنقه فاستقر به، وتوالت عليه ضربات الرماح والسيوف حتى استشهد. حسب روايات الشيعة، قام شمر بن ذي جوشن بفصل رأس الحسين عن جسده. قُتل معه عدد كبير من أهل بيته وأصحابه، ولم ينج إلا عدد قليل منهم. قتل الحسين حدث في يوم عاشوراء وأصبح هذا اليوم يوم حزن في التاريخ الإسلامي خاصة عند الشيعة.
باختصار، الحسين قُتل مظلوماً في معركة كربلاء بعد رفضه البيعة ليزيد، وقد استشهد نتيجة طعنات وسهام وضربات سيوف من جيش يزيد، وكان عمره حينها 56 سنة.